莱斯大学化学家获得国家癌症研究所320万美元资助
莱斯大学化学家韩晓获得了国家癌症研究所320万美元的研究项目(R01)资助 ,用于开发第一个组织特异性表观遗传抑制剂 来治疗骨转移。
表观遗传 抑制剂限制某些影响基因表达的分子的活性,但不直接作用于 DNA。肖和他的团队的目标是修改两种表观遗传抑制剂药物——一种已经 获得食品和药物管理局批准 ,另一种目前正在进行临床试验——使用被称为双膦酸盐 的小分子化合物,这是一类用于预防骨质疏松的药物与骨质疏松症 和其他类似病症相关的密度损失。这一修改将使药物能够靶向骨组织上的转移性病变,而不影响其他正常身体器官或系统的表观遗传特征。
尽管该研究主要针对乳腺癌患者,但它可能会影响更广泛的患者群体,包括那些患有尤文肉瘤等罕见癌症的患者。
“骨转移是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌和甲状腺癌的主要转移类型,”肖说。“对于骨转移或一般转移患者,我们没有很好的治疗方法。例如,目前用于治疗原发性乳腺癌肿瘤的药物也用于治疗转移性患者。因此,患有骨转移的个体通常对这些疗法的反应较差。”
由于超过三分之二的骨转移与随后向其他器官的转移有关——这是癌症相关亡的主要原因——该研究战略性地准备通过中断一种称为“骨转移”的机制来在疾病进展的关键时刻进行干预。 “转移到转移。” 骨骼成为特别合适的治疗靶点的另一个原因是它可以激发癌细胞,使它们更具攻击性。
“科学家发现,对于大多数多器官转移病例,癌症来自骨种植,这意味着它首先穿过骨骼,然后到达其他器官,”肖说。“如果我们开发出一种方法来阻止这些癌细胞进入骨骼,那么我们就可以防止它们扩散到其他器官。”
该研究的目标是EZH2 酶,该酶作为表观遗传 调节剂,修饰组蛋白(作为 DNA 结构支持的蛋白质)。
“每种组织或细胞类型都有自己的表观遗传模式,”肖说。“我们正在尝试做的是针对骨骼中癌细胞的表观遗传环境,而不改变其他组织中的表观遗传环境。”
EZH2 活性增加在多种癌症中发挥作用,并与转移性患者的不良生存结果相关。使用小分子抑制剂抑制酶的功能可以显着减少癌细胞的生长。然而,抑制 EZH2 会产生不良的副作用,例如性增加和免疫细胞功能减弱。
“目前,表观遗传抑制剂药物被系统地施用到全身,这意味着所有细胞的表观遗传特征都会被不加区别地改变,”肖说。“除了降低肿瘤的转移潜力——这很棒——这些药物还可以降低免疫细胞的抗肿瘤活性——这是我们不希望发生的事情。”
双磷酸盐更喜欢与骨肿瘤部位结合,而不是与健康组织结合,这意味着它们可以将 EZH2 抑制分子引导到需要的地方。在一项初步研究中,骨肿瘤部位对改良药物的吸收比未改良治疗高 10-20 倍。
“我认为我们的药物不仅可以应用于乳腺癌,还可以更广泛地应用于前列腺癌和骨癌,”肖说。“我们认为这会产生广泛的影响。”
除了药物开发和测试之外,肖和合作者还计划制定治疗作用机制,并探索其增强其他形式治疗的潜力,例如免疫疗法和基于检查点抑制剂的疗法。肖实验室将与 贝勒医学院的张翔及其团队 合作开展该项目。
肖是 Norman Hackerman-Welch 青年研究员、CPRIT 癌症研究学者以及莱斯大学化学、生物工程和生物科学副教授。张是贝勒大学威廉·T·巴特勒杰出教授讲座教授、麦克奈尔学者、分子和细胞生物学教授。