南加州大学干细胞小鼠研究调整听力再生

失聪的成年人无法恢复听力，因为内耳的感觉听觉细胞在受损后无法再生。在两项由国立卫生研究院部分资助并发表在《国家科学院院刊》(PNAS) 上的新研究中，南加州大学干细胞科学家解释了为什么会出现这种情况以及我们如何能够改变它。

“在内耳的非感觉支持细胞中，转化为感觉细胞所需的关键基因通过称为“表观遗传沉默”的过程被关闭。通过研究基因如何被关闭，我们开始了解如何重新打开它们以恢复听力，”其中一篇 论文的第一作者 John Duc Nguyen 说。Nguyen 现在在生物技术公司 Genentech 工作，并在 Neil Segil 的南加州大学干细胞实验室获得博士学位，Neil Segil 于 2022 年因胰腺癌去世。

第二篇论文 首先探讨了内耳何时以及如何获得形成感觉听力细胞的能力，并描述了两个可能有助于成人听力再生的特定基因。

“我们关注基因 Sox4 和 Sox11 ，因为我们发现它们对于发育过程中形成感觉听觉细胞是必需的，”该论文的第一作者 Emily Xizi Wang 说，她也在 Segil 实验室作为博士生进行了她的研究，并在 Segil 实验室工作。生物技术公司Atara Biotherapeutics。

这两篇论文的合著者、 南加州大学凯克医学院 干 细胞生物学和再生医学系临时 Gage Crump补充道：“这两篇论文不仅是伟大的科学，也是一个明显的例子Neil Segil 作为下一代干细胞研究人员的杰出导师所留下的不朽遗产。”

沉默不是金

基因被关闭或“沉默”的一个重要方式涉及称为甲基的化合物，该化合物与 DNA 结合并使其难以接近——这也是 Nguyen 论文的重点。当指导细胞成为感觉听觉细胞的 DNA 被甲基化时，细胞就无法获取这些指令。

通过对从小鼠内耳中提取的非感觉支持细胞进行实验，Nguyen 和他的同事证实 DNA 甲基化会沉默促进转化为感觉听觉细胞的基因，其中包括已知是内耳主要调节因子的 Atoh1基因发展。

一种称为 TET 的酶可以去除 DNA 中的甲基，从而逆转基因沉默并恢复支持细胞转化为感觉毛细胞的能力。因此，当科学家们阻断 TET 的活性时，支持细胞保留了 DNA 甲基化，因此无法转化为培养皿中的感觉毛细胞。

有趣的是，在另一项实验中，研究人员测试了长期耳聋小鼠的支持细胞中基因沉默的程度。他们发现基因沉默被部分逆转，这意味着支持细胞有能力响应信号，转变为感觉听觉细胞。这一发现具有重要意义：感觉听力细胞本身的丧失可能会部分逆转慢性聋人支持细胞中的基因沉默。如果是这样，那么慢性聋人的支持细胞可能已经自然地准备好转化为感觉听力细胞。

Segil 的长期合作者、贝勒医学院的 Andrew K. Groves 担任该论文的通讯作者。

击败他们的红袜队

在第二篇论文中，王和她的同事探讨了内耳祖细胞何时以及如何获得形成感觉听觉细胞的能力。

科学家们确定了祖细胞获得这种能力的时间：小鼠胚胎发育的第 12 天到 13.5 天之间。在此窗口期间，祖细胞获得对来自主调节基因Atoh1 的信号做出反应的能力 ，从而在发育后期触发感觉听觉细胞的形成。

促使祖细胞对 Atoh1 做出反应的是另外两个基因 Sox4 和 Sox11，它们可以改变这些细胞的状态。

在缺乏 Sox4 和 Sox11的胚胎小鼠中，内耳中的祖细胞无法发育成感觉听觉细胞。具体来说， Sox4 和 Sox11 的缺失 使得细胞的 DNA 无法接近——这种效应类似于 DNA 甲基化。由于无法接触到祖细胞的 DNA，祖细胞无法对来自 Atoh1的信号做出反应。

另一方面，高水平的 Sox4 和 Sox11 活性 刺激小鼠祖细胞和支持细胞在培养皿中形成感觉听觉细胞。

更有希望的是，在内耳感觉细胞受损的小鼠中，高水平的 Sox4 和 Sox11 活性增加了前庭支持细胞转化为感觉受体细胞的百分比，从 6% 增加到 40%。

“我们很高兴继续探索内耳细胞在发育过程中获得分化为感觉细胞的能力的机制，以及如何利用这些机制来促进成熟内耳中感觉听力细胞的恢复，”论文的通讯作者 Ksenia Gnedeva 在 Segil 实验室完成了博士后培训，现在是南加州大学 Tina 和 Rick Caruso 耳鼻喉头颈外科系以及干细胞生物学和再生医学系的助理教授。